Одна из первых опубликованных Драйзером литературных работ — очерк «Артистический квартал Нью-Йорка: литературно-артистическое убежище в Броксвилле» (ноябрь 1897). До появления своего первого романа в 1900 Драйзер опубликовал 42 статьи и ряд поэм. Драйзер указал в интервью для справочника «Кто есть кто в Америке» (1899), что им были написаны две книги: «Исследование о знаменитых современниках» — очерки о Вильгельме II, Барнуме и т. д. — и «Поэмы». Обычно библиография работ Драйзера начинается с его романа «Сестра Керри» (1900). Этим произведением Драйзер продолжал реалистические традиции писателей Америки конца XIX века, но уже в условиях упадка этого движения. Роман был встречен критикой и обществом крайне враждебно как «безнравственное» произведение. Без предрассудков и обычного в то время пуританизма Драйзер дал реалистический образ девушки, выступающей против общепринятых моральных взглядов. Только в 1911 Драйзер опубликовал свой второй роман — «Дженни Герхардт», в котором он развивает мотивы «Сестры Керри». Американская пресса обошла выход романа молчанием. Романом «Финансист» (1912) Драйзер начал свою монументальную «Трилогию желания». В её основу положена история жизни миллионера Ч. Меркса. Герой «Трилогии» (второй том— «Титан», 1914; к третьему тому— «Стоик» — Драйзер приступи, в январе 1929) — Фрэнк Каупервуд. Нападки консервативной критики особенно усилились после публикации в 1916 романа «Гений», который Драйзер считает своим лучшим произведением. По настоянию «Общества уничтожения порока» суд запретил распространение «Гения», и лишь позднее (в 1923 г.) этот запрет был снят. В своём романе «Американская трагедия» (1925) Драйзер выводит среднего американского юношу Гриффитса, малообразованного, легкомысленного, слабовольного. Сущность трагедии Гриффитса, кончающего свою жизнь на электрическом стуле, — его социальная неприспособленность к окружающей действительности, сочетающаяся со стремлением выдвинуться, занять исключительное положение, войти в буржуазные круги, Гриффите — жертва американского псевдодемократизма. Как и во всех своих романах, Драйзер в «Американской трагедии» даёт широкую картину нравов и быта изображаемой им среды. Роман считается одним из самых успешных произведений писателя. Сразу после выхода он получил хорошие отзывы критики.  Как писал после смерти Теодора Драйзера публицист и критик Генри Менкен, писатель «был великим художником и ни один другой американец его поколения не оставил такого прекрасного и крепкого следа в нашей истории». По мнению Менкена, литератор являлся «человеком с большой буквы, обладал оригинальностью, непоколебимой храбростью и глубокой чувственностью».