Автор выдержавшего множество изданий «Толкового словаря русского языка». Один из составителей «Толкового словаря русского языка» под редакцией Д. Н. Ушакова (1935—1940).

Автор одного из самых известных и популярных русских словарей — однотомного «Словаря русского языка» (1949, с исправлениями и обновлениями переиздавался неоднократно, с 1992 года — при участии Н. Ю. Шведовой); словарь Ожегова фиксирует современную общеупотребительную лексику, демонстрирует сочетаемость слов и типичные фразеологизмы. Словник словаря Ожегова лёг в основу многих переводных словарей.

Основные труды посвящены русской лексикологии и лексикографии, истории русского литературного языка, социолингвистике, культуре русской речи, языку отдельных писателей (П. А. Плавильщикова, И. А. Крылова, А. Н. Островского) и других. Редактор «Орфографического словаря русского языка» (1956, 5 изд., 1963), словарей-справочников «Русское литературное произношение и ударение» (1955), «Правильность русской речи» (1962). Основатель и главный редактор сборников «Вопросы культуры речи» (1955—1965). По инициативе Сергея Ивановича Ожегова в 1958 году в Институте русского языка была создана Справочная служба русского языка, отвечающая на запросы организаций и частных лиц, касающиеся правильности русской речи.