Представитель гейдельбергских романтиков, ставивших целью возрождение общественного и научного интереса к народной культуре. Третий сын Филиппа Вильгельма Гримма, амтмана г. Штайнау-ан-дер-Штрассе, и Доротеи Циммер. Вместе со своим старшим братом Якобом посещал старейшую гимназию Касселя — Lyceum Fridericianum, а затем поступил в Марбургский университет, где изучал немецкое право под руководством профессора Фридриха Савиньи. После окончания университета вернулся в Кассель, где жил в доме своей матери, к тому времени уже овдовевшей. Проблемы со здоровьем (он страдал астмой и, кроме того, жаловался на боли в сердце) долгое время мешали ему получить какую-либо должность; и с 1806 он присоединился к работе по собиранию германских сказок, начатой Якобом. В 1809 проходил курс лечения у известного доктора И. Х. Рейля в г. Галле, проживая в доме своего друга, композитора И. Ф. Райхардта. В Галле он познакомился с Клеменсом Брентано и, закончив курс лечения, вместе с ним переехал в Берлин. В столице Пруссии он снимал большую квартиру вместе с Брентано и Карлом Иоахимом фон Арнимом. Впрочем, спустя некоторое время он возвратился в Кассель, где встретился с Иоганном Вольфгангом Гёте, который «сердечно благодарил его за усилия на благо давно забытой культуры». С 1814 по 1829 занимал должность секретаря Гессенской Ландграфской Библиотеки в г. Касселе. В 1825 женился на Генриетте Доротее Вильд. В 1828 родился его сын Герман — впоследствии известный историк литературы, профессор Берлинского университета и соучредитель «Общества Гёте». В 1831-1835 Вильгельм занимал должность библиотекаря Гёттингенского университета, а в 1835 стал его экстраординарным профессором. За участие в протесте «Гёттингенской семёрки» (как и его старший брат) в 1837 по распоряжению герцога Ганноверского был снят со всех должностей и выслан из страны. Однако в 1841 был приглашён в Берлин прусским королём Фридрихом Вильгельмом IV; в том же году избран действительным членом Прусской Академии Наук. В течение 18 лет, до своей смерти, занимал кафедру в Берлинском университете и работал над «Немецким словарём».Смертельная болезнь, начавшаяся с обычного фурункула на спине, развивалась в течение двух недель. 16 декабря 1859 паралич лёгких прекратил страдания Вильгельма Гримма.

Опубликованные братьями Гримм книги по истории и грамматике немецкого языка, на фоне многочисленных диалектов последнего, явились стимулом к оформлению лингвистики (языкознания) в самостоятельную научную дисциплину. Вместе с братом составил знаменитое собрание немецких сказок, положил начало систематическому научному изучению рунической письменности.