Уильям Сидни Портер родился 11 сентября 1862 в Гринсборо, штат Северная Каролина. В трёхлетнем возрасте он лишился матери, умершей от туберкулёза. Позже попал под опеку своей тётки по отцу. После школы учился на фармацевта, работал в аптеке у дяди. Через три года уехал в Техас, пробовал разные профессии — работал на ранчо, служил в земельном управлении. Затем работал кассиром и счетоводом в банке в техасском городе Остине. Первые литературные опыты относятся к началу 1880-х. В 1894 Портер начинает издавать в Остине юмористический еженедельник Rolling Stone, почти целиком заполняя его собственными очерками, шутками, стихами и рисунками. Через год журнал закрылся, одновременно Портер был уволен из банка и привлечён к суду в связи с недостачей, хотя она и была возмещена его родными. После обвинения в растрате он полгода скрывался от правоохранителей в Гондурасе, затем в Южной Америке. По возвращении в США был осуждён и посажен в тюрьму Коламбус штата Огайо, где провёл три года (1898-1901). В тюрьме Портер работал в лазарете и писал рассказы, подыскивая себе псевдоним. В конце концов он остановил свой выбор на варианте О. Генри (часто неверно записывается наподобие ирландской фамилии — О’Генри). Происхождение его не совсем ясно. Сам писатель утверждал в интервью, что имя Генри взято из колонки светских новостей в газете, а инициал О. выбран как самая простая буква. Одной из газет он сообщил, что О. расшифровывается как Olivier (французское имя Оливье), и действительно, несколько рассказов он опубликовал там под именем Olivier Henry. По другим данным, это имя известного французского фармацевта Этьена Анри (Etienne Henry), медицинский справочник которого был популярен в то время. Ещё одну гипотезу выдвинул писатель и учёный Гай Дэвенпорт: «О. Генри» не что иное, как сокращение названия тюрьмы, где сидел автор — Ohio Penitentiary. Первый свой рассказ под этим псевдонимом — «Рождественский подарок Дика-Свистуна», напечатанный в 1899 в Mc Clure’s Magazine, — он написал в тюрьме. Единственный роман О. Генри — «Короли и капуста» — вышел в 1904. За ним последовали сборники рассказов: «Четыре миллиона» (1906), «Горящий светильник» (1907), «Сердце Запада» (1907), «Голос города» (1908), «Благородный жулик» (1908), «Пути судьбы» (1909), «Избранное» (1909), «Точные дела» (1910) и «Коловращение» (1910).

В конце жизни страдал от цирроза печени и диабета. Скончался 5 июня 1910 в Нью-Йорке. О. Генри занимает в американской литературе исключительное место как мастер жанра «короткого рассказа» (short story). Перед смертью О. Генри высказал намерение перейти к более сложному жанру — к роману: Всё, что я писал до сих пор, это просто баловство, проба пера, по сравнению с тем, что я напишу через год. В творчестве, однако, эти настроения ничем не проявились, и О. Генри остался органическим художником «малого» жанра, рассказа. Не случайно, конечно, что в этот период писатель впервые начал интересоваться социальными проблемами и выявил своё отрицательное отношение к буржуазному обществу.

Герои О. Генри разнообразны: миллионеры, ковбои, спекулянты, клерки, прачки, бандиты, финансисты, политики, писатели, артисты, художники, рабочие, инженеры, пожарные — сменяют друг друга. Умелый конструктор сюжета, О. Генри не показывает психологическую сторону происходящего, действия его персонажей не получают глубокой психологической мотивировки, что ещё более усиливает неожиданность финала.

О. Генри не является первым оригинальным мастером «короткого рассказа», он лишь развил этот жанр. Оригинальность О. Генри проявилась в блестящем применении жаргона, острых словечек и выражений и в общей колоритности диалогов. Уже при жизни писателя «короткий рассказ» в его стиле стал вырождаться в схему, а к 1920-м превратился в чисто коммерческое явление: «методику» его производства преподавали в колледжах и университетах, издавались многочисленные руководства и т. д.