Родился 6 марта 1929 года в Сухуме в семье бывшего владельца кирпичного завода, выходца из Ирана,по происхождению — перса. В 1938 году отец будущего писателя был депортирован из СССР, с тех пор Искандер больше никогда отца не видел. Воспитывался родственниками матери-абхазки в селе Чегем. Окончив русскую школу в Абхазии с золотой медалью, он пытался поступить на философский факультет МГУ, но в итоге стал студентом Библиотечного института в Москве. После трёх лет обучения перевёлся в Литературный институт им. А. М. Горького, который окончил в 1954 году. В 1954—1956 годах работал журналистом в Курске и Брянске. В 1956 году стал редактором в абхазском отделении Госиздата. С 1962 года постоянно жил в Москве. Первая книга стихов «Горные тропы» вышла в Сухуми в 1957 году, в 1960-х годах начал печататься в журнале «Юность». Прозу начал писать с 1962 года. Известность к писателю пришла в 1966 году после публикации в августовском номере «Нового мира» повести «Созвездие Козлотура». Повесть высмеивает «кампании» по подъёму сельского хозяйства в СССР и общественное мнение, легко поддающееся манипулированию. Экранизирована с включением мотивов также и других произведений Искандера в 1989 году. В одном из поздних интервью Искандер пояснил, что «сатира — это оскорблённая любовь: к людям ли, к родине; может быть, к человечеству в целом». Фазиль Искандер печатался также в изданиях «Литературная Абхазия», «Новый мир», «Неделя». Ещё в советские времена Искандер был известен как автор остроумных афоризмов. Наиболее острый резонанс в эпоху творческой несвободы в СССР вызвал такой: «Если не в силах распилить свои оковы, плюй на них — может, проржавеют».

В 1979 году участвовал в создании неподцензурного альманаха «Метрополь» (повесть «Маленький гигант большого секса»). После этого в течение ряда лет, вплоть до горбачёвской перестройки, испытывал проблемы с публикацией своих произведений в СССР.

Был членом жюри на финальной игре Высшей лиги КВН 1987 года.Как общественный деятель и духовный авторитет общества, неоднократно выступал в защиту малочисленных народов. Фазиль Искандер был членом Центральной ревизионной комиссии Союза писателей СССР (1986-1991), сопредседателем секретариата правления СП СССР (1991), народным депутатом СССР от Абхазской АССР (1989-1992), членом комиссий по Государственным премиям России, по правам человека и по помилованиям при президенте РФ, совета по культуре и искусству при президенте РФ. Также является академиком РАЕН (1995), членом Академии российского искусства (1995), Независимой академии эстетики и свободных искусств (1995), почетным доктором Норвичского университета (США), членом и лауреатом Баварской академии изящных искусств (Германия). В настоящее время живёт в Москве, является старейшиной и наиболее уважаемой фигурой в московской абхазской диаспоре. Рассказы и повести Искандера переведены практически на все европейские языки. По мотивам произведений Искандера было снято множество фильмов. Сам Искандер восхищается поэзией Александра Пушкина и Иосифа Бродского, прозой Фёдора Достоевского и Ивана Тургенева. Женат с 1960 года. Жена — поэтесса Антонина Хлебникова (Искандер). Имеет сына Александра и дочь Марину. Весной 2011 Фазиль и Антонина Искандер совместно выпустили книгу стихов «Снег и виноград». Фазиль Искандер награждён рядом престижных отечественных и зарубежных премий: Государственной премией СССР (1989), Государственной премией РФ (1993), премией имени А.Д. Сахарова «За мужество в литературе» (1991), Пушкинской премией фонда А. Тепфера (1992), премией «Золотой Остап», Малапарти (Италия), «Триумф» (1998), памятной медалью РАН «Шедевры русской литературы ХХ века» за выдающийся вклад в развитие культуры России (2003). В 2011 году Искандер стал лауреатом литературной премии «Ясная Поляна» имени Л.Н. Толстого и обладателем премии правительства России за сборник «Избранные произведения». Указом президента был трижды награжден орденом «За заслуги перед Отечеством» в 1999, 2004 и 2009 годах. Награждён орденом «Честь и слава» I степени Абхазии (2002).